자궁경부암의 발병률은 지속적으로 감소하고 있지만, 재발ㆍ전이성 자궁경부암에는 이렇다 할 치료제가 없었다. 이로 인해 국한 병기에서는 5년 상대생존율이 95%에 이르지만, 원격 전이 단계에서는 27.8%로 생존율이 크게 떨어진다. 이 가운데 지난 2018년, 항 PD-1 면역항암제 키트루다(성분명 펨브롤리주맙, MSD)가 재발ㆍ전이성 자궁경부암 환자를 대상으로 한 초기 임상에서 의미있는 결과를 도출, 미국 식품의약국(FDA)의 신속 승인을 받았지만, 객관적 반응률(Objective Reponse Rate, ORR)은 12.2%에 불과했다. 이번 ESMO 2022에서 발표된 세 건의 임상연구 중 첫 번째로 발표된 연구 역시 항 PD-1 면역항암제 관련 임상 연구로, 객관적 반응률은 20%를 넘어서지 못했다. 그러나 이후로 발표된 두 건의 임상연구에서는 항 PD-1 면역관문 억제제에 각각 DNA 치료 백신과 항 CTLA-4 면역항암제를 추가, 나란히 30%선을 넘어섰다.

특히 제넥신의 DNA 치료 백신 GX-188E는 이미 관련 적응증을 보유한 키트루다에 더해 이상반응에는 영향을 주지 않으면서 반응률을 두 배로 끌어올려 주목을 받았다.

 

▲ 의약뉴스는 가톨릭대학교 서울성모병원 산부인과 이성종 교수를 만나 재발ㆍ전이성 자궁경부암의 질병부담과 DNA 치료백신 GX-188E의 가치를 조명했다.

◇예방 가능한 자궁경부암도 늦게 발견되면 예후 좋지 않다

자궁경부암은 인유두종바이러스(Human PapillomaVirus, HPV)에 감염된 후 약 10년의 기간에 걸쳐 진행된다. 따라서 인유두종바이러스를 막을 수 있는 예방 백신을 접종하면 자궁경부암도 예방할 수 있으며, 예방백신을 접종하지 않은 경우라 하더라도 정기적인 검진을 통해 전암 단계(상피내 종양)에서 제거할 수 있다. 뿐만 아니라 암으로 발전한 경우에도 절제술이나 방사선치료에 잘 반응하기 때문에 5년 생존율이 약 81%로 전체 암 평균 5년 생존율(77%)를 상회하고 있다. 그러나 전체 암 평균 생존율이 꾸준하게 상승하며 1995년 약 55%에서 최근 80%에 근접하고 있는 것과는 달리, 자궁경부암의 5년 생존율은 30년 가까이 81% 선에서 개선되지 않고 있다.

국가암검진사업에도 불구하고 정기 검진을 게을리해 질병이 상당히 진행된 이후에 발견되는 환자들이 적지 않기 때문인데, 실제로 암세포가 국한된 범위에 있는 경우 95%에 이르는 자궁경부암의 5년 상대생존율은 원격 전이시 28%로 급감한다. 이성종 교수는 자궁경부암에 대해 “HPV라고 불리는 인유두종바이러스에 감염이 된 후 약 10년 정도 자궁경부 상피내 종양이라 하는 전암 병변의 기간을 거쳐, 그 이후 자궁경부암으로 발전한다”고 설명했다.

이어 “다른 암들과는 다르게 무증상 상태에서 선별 검사인 자궁경부 세포 검사를 꾸준히 받게 되면 암으로 진행하기 전에 진단할 수 있다”면서 “일반적으로 암이 되기 직전에 검진할 수 있는 10년이라는 기간이 있기 때문에 검진만 잘 한다면 암으로 진행하는 것을 충분히 예방할 수 있으며, 이것이 다른 암종들과는 다른 특징”이라고 부연했다. 특히 “부인암 중  자궁내막암은 무증상 상태에서 검사할 수 있는 선별 검사가 아직 없어서 결국 암이 된 다음에야 알 수 있으며,  난소암도 조기 진단이 어렵기 때문에 대부분 진단되는 병기는 3기 말”이라며 “이와 비교해 자궁경부암은 검진만 가능하다면 암이 되기 직전인 상피내종양 또는 0기 암 등, 전 암 단계 모두에서 다 치료할 수 있다”고 강조했다.

뿐만 아니라 “자궁경부암은 일반적으로 다른 암에 비해서 치료법이 잘 개발된 분야”라며 “초기 암일 경우에는 수술(개복, 복강경, 로봇)로 완치가 되는 가능성이 높고,  수술로 치료할 수 없는 진행된 경우라도 대부분 방사선치료가 매우 효과적이어서, 현재 자궁경부암에서는 수술과 방사선치료가 높은 치료 효과를 보이고 있다”고 소개했다. 하지만 “검진을 안 하시는 분들은 반대로 자궁경부암이 많이 진행된 상태로 오시는 경우가 꽤 많다”며 “결국 늦게 발견이 되면 어떤 암이든 예후가 좋지 않다”고 지적했다.

또한 “일차 치료 후 재발이 된 경우에는 항암 화학요법을 사용하게 되는데, 재발암은 다른 암들과 비슷하게 치료 반응율이 대부분 20~30% 이하로 치료가 어렵다”고 강조했다. 이에 “자궁경부암 예방 백신과 더불어 자궁경부 세포 검사 수진율을 높여야 한다”면서 “또한, 자궁경부암의 가장 빈번한 증상 중 하나는 출혈로, 이는 자궁경부암뿐 아니라 다른 부인과 암에서도 나타나는 증상인 만큼, 출혈이 나타나면 반드시 병원 검진을 받아야 한다”고 역설했다.

 

▲ 이성종 교수는 “자궁경부암 치료 백신은 자가면역질환 또는 갑상선 질환 등의 면역학적인 부작용도 없기 때문에 이미 많은 항암치료로 전신 상태가 취약한 환자들에게 안전하게 사용할 수 있고, 정상적인 세포를 공격하지 않기 때문에 안정적이며 이상적인 치료제”라고 의미를 부여했다.

◇HPV DNA 치료 백신 GX-188E, 종양 항원 주입해 종양세포 제거

일반적으로 백신은 인체에 특정 항원을 주입해 체내에서 항체가 생성되도록 유도, 이후 체내에 침투한 항원을 방어하도록 하는 ‘예방’ 용도로 쓰이고 있다.

이와는 달리 GX-188E는 ‘예방’이 아닌 ‘치료’ 백신이다. 예방 백신과 마찬가지로 체내에 항원을 주입해 항체가 형성되도록 하지만, 이 항체가 종양세포에 존재하는 특정 항원을 공격, 종양세포의 사멸을 유도하는 개념이다. 자궁경부암을 유발하는 인유두종바이러스는 인체에 침투한 후 자궁경부세포에서 인체유전자로 통합하는 과정에서 HPV E6, E7 종양단백질을 과발현하며, 이 단백질들이 인체 내에서 종양의 발생을 억제하는 p53과 Rb의 기능을 억제, 자궁경부상피내종양이나 자궁경부암을 유발한다. GX-188E는 종양을 유발하지 않도록 변형된 유전자 서열로 제작한 HPV E6 및 E7 DNA 백신으로 체내의 면역세포가 자궁경부암세포에만 존재하는 HPV E6와 E7을 인식하도록 유도, 결과적으로 정상세포에는 영향을 주지 않으면서 암세포를 사멸하도록 유도한다. 

이성종 교수는 “백신이라는 단어는 1796년 에드웨드 제너(Edward Jenner)가 처음 사용했으며, 천연두 예방의 계기가 됐다”면서 “자궁경부암에서 예방 백신은 인유두종바이러스의 L1 유전자를 이용한 단백질 백신으로, 이 백신을 접종하게 되면 HPV 바이러스가 인체 내로 들어오는 것을 막는 예방할 수 있다”고 설명했다. 반면 “이번에 발표한 HPV 치료 백신(GX-188E)은 자궁경부세포가 인유두종바이러스에 감염된 후 변화한 비정상 세포를 표적해 이 세포를 제거할 수 있는 치료 백신”이라며 “정상세포는 비정상 항원을 표현하고 있지 않아 면역세포의 표적 대상이 아니다”라고 강조했다.

이어 “치료 백신이란 종양을 유발하지 않도록 변형된 유전자 서열로 제작한 종양 항원을 주입, 면역 체계가 종양 항원을 인식하게 하는 것을 목표로 한다”면서 “항원을 주입해 면역체계가 항원을 인식하도록 한다는 측면에서는 백신이며, 이를 통해 비정상세포를 제거할 수 있기 때문에 ‘치료 백신’이라 정의할 수 있다”고 의미를 부여했다. 특히 “기존에 사용되고 있는 면역항암제가 비록 부작용이 없고 굉장히 좋은 약제로 알려져 있지만, 면역항암제 또한 어느 정도의 면역학적 부작용이 있다”면서 “면역항암제에 비해서 자궁경부암 치료백신은 HPV E6 또는 E7 항원을 표현하는 세포만을 선택적으로 공격을 하며, 반대로 정상 세포는 E6, E7 종양 항원이 없기 때문에 정상 세포를 공격을 하지 않는 장점이 있다”고 역설했다. 뿐만 아니라 “자궁경부암 치료 백신은 자가면역질환 또는 갑상선 질환 등의 면역학적인 부작용도 없기 때문에 이미 많은 항암치료로 전신 상태가 취약한 환자들에게 안전하게 사용할 수 있고, 정상적인 세포를 공격하지 않기 때문에 안정적이며 이상적인 치료제”라고 의미를 부여했다.

 

▲ 이성종 교수는 “ESMO에서 발표한 GX-188E와 면역항암제 병용요법은 유효성(객관적반응률)이 32%로 보고됐다”면서 “기존에 발표됐던 키트루다 단독요법의 반응률이 약 13%인 것과 단순 비교하면 약 18% 정도 더 높았다”고 강조했다. 

◇GX-188E, 키트루다 단독요법 대비 반응률 2.6배ㆍ반응 지속기간 12.3개월

지난 2018년 키트루다는 다양한 고형암 환자를 대상으로 진행된 KEYNOTE-158 임상 2상 중 재발ㆍ전이성 자궁경부암 환자 코호트에서 12.2%의 객관적 반응률로 미국 FDA의 신속승인 대상이 됐다. 가까스로 10%를 넘어선 수치지만, 항암화학요법의 효과는 제한적이었고, 면역항암제의 특성 상 반응이 나타나면 장기간 지속된다는 측면에서 기대를 모았다. ESMO 2022에서 발표된 다른 항 PD-1 면역항암제 역시 반응률은 16.4%로 키트루다와 큰 차이가 없었지만, 대조군인 항암화학요법의 반응률이 6.3%에 그쳐 항 PD-1 면역항암제의 상대적인 이점을 재확인하는 계기가 됐다. 하지만, 항암화학요법보다 나아졌다는 이유만으로 만족하기에 20%를 하회하는 반응률에는 아쉬움이 많았다. 

이 가운데 이성종 교수는 GX-188E와 키트루다 병용요법의 객관적 반응률이 30%를 넘어섰다고 발표, 이목을 집중시켰다. 이 연구는 인유두종바이러스(HPV) 16/18 양성 진행성 자궁경부암 환자들을 65명을 대상으로 단일군으로 진행한 연구로, 이 연구에서 GX-188E와 키트루다 병용요법의 객관적 반응률은 31.7%로 KEYNOTE-158 연구에서 보고된 키트루다 단독요법보다 2.6배 상승했다. PD-L1 양성 환자에서의 객관적 반응률은 36.1%, 음성에서는 25.0%로 나타났으며, HPV16 양성은 31.1%, HPV18 양성 또는 둘 모두 양성인 경우 33.3%, 편평상피세포암은 32.6%, 선암은 28.6%로 집계됐다. 질병조절률(Disease Control Rate, DCR)은 전체 환자에서 48.3%, PD-L1 양성은 55.6%, 음성은 37.5%, HPV16 양성은 48.9%, HPV18 또는 둘 모두 양성인 경우는 46.7%, 편평상피세포암은 50.0%, 선암은 42.9%로 나타났다. 반응 지속기간(Duration of Response, DoR)은 12.3개월로, PD-L1 양성에서 12.3개월, 음성에서는 14.4개월이었으며, 무진행 생존기간(Progression-Free Survival, PFS) 중앙값은 3.0개월로 PD-L1 양성에서 4.4개월 음성에서는 2.1개월이었다. 또한 전체 생존기간 중앙값은 17.2개월로, PD-L1 양성에서 23.8개월, 음성에서는 14.0개월로 집계됐다. 안전성에 있어서는 KEYNOTE-158 연구에서 키트루다 단독요법이 보고한 안전성 및 내약성과 유사했다.

이와 관련, 이성종 교수는 “일반적으로 재발 암에서 치료제 반응 기간은 대개 3개월에서 6개월 정도로 짧다”면서 “이후에 새로운 치료제를 다시 시도해야 된다”고 전제했다. 이어 “이번 ESMO에서 발표한 GX-188E와 면역항암제 병용요법은 유효성(객관적반응률)이 32%로 보고됐다”면서 “기존에 발표됐던 키트루다 단독요법의 반응률이 약 13%인 것과 단순 비교하면 약 18% 정도 더 높았다”고 강조했다. 특히 “치료백신 병합요법에 반응을 보인 환자들의 반응 지속기간이 1년 정도 유지되는 것은 면역 체계가 자궁경부암 항원을 지속적으로 인지해 재발을 막는 것으로 해석할 수 있다”면서 “전체 생존기간도 17개월로, 기존 항암화학요법에 비해 반응기간이 길고 항암제 독성이나 부작용이 거의 없다는 것이 주목할 만한 장점”이라고 역설했다. 뿐만 아니라 “일반적으로 면역항암제는 PD-L1 면역염색에서 양성을 보이는 환자들에게 치료효과가 있는 것으로 보고됐다”면서 “그런데 이번 연구에서는 (GX-188E 병용요법이) PD-L1 양성뿐 아니라 음성인 경우에도 치료 효과를 보였는데, 다시 말하면 면역학적인 반응이 낮을 수 있는 환경에서도 면역항암요법에 치료백신을 병용하면 자궁경부세포에 대한 면역반응을 유도할 수 있다는 것으로 해석할 수 있다”고 평가했다.

편평상피세포암 환자와 선암 환자 모두에서 큰 차이 없이 긍정적인 데이터를 보여준 것 또한 의미가 있다는 평가다.

이 교수는 “임상시험과 실제 진료 상황과 비슷하다면 가장 이상적인 임상시험”이라며 “이번 임상은 편평상피세포암과 선암 환자가 포함되어 있어 실제 임상 진료 상황과 비슷하다”고 강조했다.

 

▲ 이성종 교수는 “이번 연구를 통해 밝혀진 것은 면역항암 단독요법에 비해 GX-188E와의 병용요법이 굉장히 높은 효과를 보인다는 것”이라며 “GX-188E 치료 백신과 키트루다 병용요법은 자궁경부암으로 고통받고 있는 환자와 가족, 의료 환경이 좋지 않은 해외의 환자들에게도 치료 효과를 나타낼 수 있는 굉장히 고무적이고 희망찬 치료”라고 역설했다.

◇백신의 패러다임 전환...추가 연구에도 관심 표명

이 연구는 백신의 지경을 예방에서 치료로 넓히는 패러다임 전환에 중요한 역할을 할 것으로 기대를 모으고 있다.

ESMO 2022 현장에서도 낯선 개념의 ‘치료 백신’에 이목이 집중됐으며, 고무적인 결과에 추가 임상에 대한 관심도 상당했다는 전언이다. GX-188E 개발사인 제넥신 역시 고무적인 2상 결과를 토대로, 3상 임상을 추진하고 있다. 이 교수는 “최근 여러 암종에서 시행되는 임상시험의 주된 관심은 면역항암제”라며 “이번 GX-188E의 임상 2상은 특히 면역항암제와 DNA 치료 백신의 병용요법으로, 현장에 참석한 외국 연구자들에게도 생소한 개념이라서 더욱 관심이 높았다”고 전했다. 

특히 “현장에서 치료백신의 효과에 대해 많은 질문과 관심도가 높았다”면서 “국내 제약회사에서 개발했다는 점도 매우 고무적”이라고 평가했다. 뿐만 아니라 “ESMO에서 발표할 때 좌장을 맡은 로버트 콜먼 교수(Robert L. Coleman, 세계산부인과학회 회장)가 발표 내용을 요약해 설명했는데, 키트루다 단독요법과 비교해 유효성이 2배 이상 높다는 것을 강조하기도 했다”면서 “추후 미국에서도 임상시험이 진행되기를 희망한다고 관심을 표현했다”고 강조했다. 무엇보다 이 교수는 이번 연구 결과가 향후 항암 치료의 패러다임 전환을 이끌 수 있을 것으로 기대했다.

이 교수는 “이번 GX-188E와 키트루다 병용요법은, 기존의 항암화학요법제 없이 DNA 치료 백신과 면역항암제로 30% 이상의 객관적 반응율을 나타냈기 때문에 치료의 패러다임을 변화시킬 수 있다”고 강조했다. 그 이유로 “항암화학요법은 백혈구 감소증, 신경독성, 탈모 등과 같은 부작용이 발생할 수 있는데, 상대적으로 부작용이 적은 DNA 치료 백신과 면역항암제가 높은 반응율을 보인 것”이라며 “따라서 항암화학요법으로 인한 부작용으로 치료를 포기하는 환자, 또는 PD-L1 음성을 보이는 환자들까지 치료 대상으로 포함할 수 있어 치료영역이 굉장히 넓다는 장점이 있다”고 설명했다. 특히 그는 “자궁경부암은 저개발국가에서 많이 발생한다”면서 “따라서 의료 환경이 좋지 않은 국가의 환자에게 저렴한 비용으로 자궁경부암의 치료 혜택을 제공할 수 있다면, 향후 DNA 치료 백신이 매우 큰 역할을 할 수 있 것”이라고 기대를 밝혔다. 나아가 “면역항암제에 HPV DNA 치료백신을 병합하는 것은 기존의 항암화학요법에 비해 항암제 부작용 독성을 피할 수 있다”며 “(연구 결과를 발표한 후) 해외에서도 면역체계를 이용해 자궁경부암 항원을 표현하는 세포들을 효과적으로 제거할 수 있다는 측면에서 많은 관심을 보였다”고 전했다.

◇GX-188E + 키트루다, 재발ㆍ전이성 자궁경부암에 고무적이고 희망찬 치료

이 교수는 이번에 발표된 임상 2상에서의 긍정적인 결과를 두고 몇 가지 과제를 제시했다. 이 가운데 연구의 측면에서는 보다 조기에 자궁경부암 환자들에게 더 나은 결과를 제공할 수 있을지 평가하는 임상이 필요하다고 언급했다. 이 교수는 “최근에는 면역항암제를 재발 단계보다 초기 단계에서 치료하는 방향으로 연구가 진행되고 있는데, 그 이유는 초기에 치료율을 높여서 재발율을 낮추는 것이 치료에 더 효과적이기 때문”이라고 설명했다. 이에 “자궁경부암 DNA 치료 백신은 현재 재발암에서 임상시험을 진행했지만, 향후에는 자궁경부암 초기 단계에서 수술과 방사선 요법 병용요법으로 평가하는 임상시험을 고려해봐야 할 것”이라고 제시했다. 나아가 그는 임상 2상을 근거로 환자들이 실제 혜택을 얻을 수 있도록 접근성을 확보해야 한다고 강조했다. 이 교수는 “이번 연구를 통해 밝혀진 것은 면역항암 단독요법에 비해 GX-188E와의 병용요법이 굉장히 높은 효과를 보인다는 것”이라며 “GX-188E 치료 백신과 키트루다 병용요법은 자궁경부암으로 고통받고 있는 환자와 가족, 의료 환경이 좋지 않은 해외의 환자들에게도 치료 효과를 나타낼 수 있는 굉장히 고무적이고 희망찬 치료”라고 역설했다. 이어 “키트루다는 2상 연구에서 보인 효과를 근거로 국내외에서 사용되고 있는데, 이번 GX-188E 치료 백신과 키트루다 병용요법 임상 2상 연구도 좋은 결과로 이어진 만큼, 실제 진료 현장에서 사용될 수 있는 절차가 잘 진행되기를 기원한다”고 밝혔다.

출처 : 의약뉴스(http://www.newsmp.com)